Science子刊：CAR-T治疗实体瘤临床新证据！靶向GD2实现神经母细胞瘤的快速消退，并无脱靶毒性丨医麦猛爆料

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2020年11月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年11月25日，Science Translational Medicine期刊在线发表了一篇来自英国研究团队的研究文章，报告了12例神经母细胞瘤儿童患者在接受了一种靶向GD2的CAR-T细胞治疗后的临床结果，结果显示出积极的临床抗肿瘤活性，并且该治疗具有良好的耐受性，无脱靶毒性，但没有达到客观的临床反应。

根据报道，这项发表的研究是证明CAR-T细胞对实体癌实现快速消退的首批研究之一。

靶向GD2治疗NB已有抗体药物获批上市

神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）是一种罕见的癌症，主要发生在婴儿和幼童身上，是由婴儿在子宫发育过程中遗留下来的特殊神经细胞(神经母细胞)发展而来的。

英国每年有100名儿童被诊断出患有神经母细胞瘤。目前对儿童侵袭性神经母细胞瘤的治疗包括手术切除、干细胞移植化疗、放射治疗和抗体治疗。尽管进行了这种强化治疗，但长期生存率仅在50- 60%之间。

GD2（去唾液酸神经节苷脂）是一种在几乎所有神经母细胞瘤细胞中含量都很高，但在健康细胞中含量很低的表面抗原蛋白。GD2抗体是针对高危神经母细胞瘤的特效药物，是近十年来高风险神经母细胞瘤治疗的重要进展，目前，已经有三款获批上市的GD2抗体，美国以及欧盟等国家也已经将GD2抗体列入了临床急需新药名单。国内百济神州从EUSA Pharma引进的Qarziba（迪妥昔单抗，靶向GD2）也在今年11月4日向中国药监局提交了上市申请。

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 CAR-T靶向GD2进攻实体瘤

在这项原理验证研究中，来自伦敦大学学院（UCL）大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）和UCL癌症研究所的研究人员对患者自身的T细胞进行了CAR修饰，使其靶向GD2表面蛋白。这是一款具有CD28 /CD3ζ信号域的第二代GD2-CAR，包含基于K666抗体的人源化抗GD2 scFv的CAR-T疗法。

▲ DG2 CAR结构示意图

（图片来源：Science Translational Medicine）

12名患有复发或难治性神经母细胞瘤的儿童被作为英国癌症研究资助的Ⅰ期临床试验的一部分进行治疗。

研究人员发现，当使用足够剂量的这种GD2 CAR-T细胞治疗后，能导致一些患者的肿瘤迅速缩小，这些影响是短暂的，但重要的是，所有患者中的CAR-T细胞都没有对表达GD2分子的健康组织造成任何有害的副作用。

UCL GOS ICH 组负责人、GOS医院儿科肿瘤学顾问Karin Straathof博士说:“在这项研究中，我们看到这些修饰过的T细胞在一些患者身上产生了抗肿瘤活性，这是令人鼓舞的。虽然所见的抗肿瘤活性只是短暂的，但它提供了一个重要的原理证明，即针对GD2分子的CAR-T细胞可以用于治疗儿童实体瘤。高风险的神经母细胞瘤需要新的治疗方法，随着更多的研究，我们希望进一步开发出一种可产生持久的反应并增加治愈患者数量的治疗方法。”

来自UCL癌症研究所的Martin Pule博士表示:“CAR-T细胞对实体癌的靶向取决于它们在肿瘤微环境中的浸润和扩展，迄今为止，已报道的临床反应很少。神经母细胞瘤细胞的快速消退是有希望的，特别是这种活性是在没有基于抗GD2抗体产生的神经毒性的情况下产生的。"

该研究团队正准备与Autolus公司合作进行下一次临床研究，Autolus是一家致力于开发下一代工程化T细胞疗法以治疗癌症的临床阶段生物制药公司。该研究将评估AUTO6NG，这一候选产品基于相同的GD2 CAR策略，并利用其他工程设计来增强其有效性和持久性。

英国癌症研究中心的医学顾问Sue Brook博士表示：“患有像神经母细胞瘤等难以治疗的癌症的儿童，其治疗选择有限，尤其是当癌症复发时。GD2 CAR-T治疗的早期结果看起来很有希望，特别是考虑到其最初的安全数据。然而，还需要做更多的工作来延长其持久性，我们期待看到下一步的发展。”

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结语

相对于在血液肿瘤中的快速发展，CAR-T在实体瘤领域的应用一直难以突破现有局限，这阻碍这一极具潜力的癌症治疗策略进一步发展的重要因素之一。我们期待这一GD2 CAR-T策略的进一步研究能带来突破性的进展。

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2020-11-immunotherapy-rare-childhood-cancer.html

2.https://stm.sciencemag.org/content/12/571/eabd6169

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